现代教学技术教育部重点实验室“70周年校庆系列讲座” 暨科技与教学论坛第34期：大脑发育的分子机制

讲座内容：大脑是人和动物机体中最重要也是最复杂的器官。神经元迁移是神经系统发育过程中的重要步骤之一，受神经元内外多种分子的调节和控制。神经元迁移障碍会引起神经系统结构异常和功能障碍，如癫痫、智力低下和自闭症等。摇晃蛋白(Reelin)是一种大分子细胞外基质蛋白，主要由胚胎发育过程中分布于大脑皮质和海马边缘层的Cajal-Retzius细胞合成和分泌。该蛋白突变会导致神经系统严重的结构异常和功能障碍，主要表现为运动功能障碍，包括躯体震颤和运动失调，呈现醉酒步态，因此被称为摇晃小鼠(reeler mouse)。其结构异常以具有层状结构的脑区受影响最为严重，如大脑皮质、海马结构和小脑皮质等。正常小鼠大脑皮质的六层结构形成的顺序是由内向外，即最早产生的神经元位于皮质深层，而晚出生的神经元则首先要迁移穿过早期产生的神经元形成的层到达并形成大脑皮质的浅层，在摇晃小鼠中大脑皮质的形成顺序被翻转，变成了由外向内。正常小鼠海马结构内颗粒细胞和锥体细胞形成致密的细胞带，而摇晃小鼠中颗粒细胞层消失，锥体细胞分成两层。摇晃小鼠的小脑明显小于正常小鼠，而且细胞排列紊乱。以上证据表明摇晃蛋白在神经元迁移和层形成过程中起着非常重要的作用，但其作用机制仍不清楚。本实验室应用器官型脑片培养、子宫内电击转染、激光共聚焦显微镜和延时成像等先进技术对摇晃蛋白在神经元迁移和层形成过程中的作用机制进行了深入细致的研究，发现摇晃蛋白在分泌后可被剪切成五种大小不同的片段，其中较小的片段可以渗入到大脑皮质的深层与刚出生神经元表面的载脂蛋白受体结合，促进和吸引神经元向大脑皮质表面迁移，而较大片段则保留在分泌摇晃蛋白的Cajal-Retzius细胞所在的大脑皮质的最外层边缘带，当迁移神经元到达皮质板和边缘带的交界处时，大片段与这些神经元表面的极低密度脂蛋白受体结合抑制神经元的运动，使神经元停止迁移。根据以上结果我们认为摇晃蛋白在神经元迁移过程中起两个相反的作用，既是吸引信号又是终止信号，即摇晃蛋白不同的片段在不同的时间、不同的地点与不同的受体结合使神经元首先向一定的方向迁移并在适当的位置停止迁移，最终使不同时期产生的神经元按由内向外的顺序形成大脑皮质的六层结构。