全氟有机污染物的分子毒理机制研究

讲座内容：以PFOS为代表的全氟烷基化合物(PFASs)，是一类全球性的持久性环境污染物，而且在许多国家的人体暴露监测中被广泛检出。环境流行病学研究发现，肝癌、甲状腺功能异常、代谢紊乱等诸多健康效应与PFASs的人体暴露密切相关，活体实验也在动物上证实了这些效应的发生。但是，目前的毒理学研究中观察到的各种效应，基本上是生物体在PFASs高暴露剂量下的失衡，并不代表与活体效应相关的毒性通道。

在近几年的工作中，我们分别研究了PFASs通过激活甲状腺激素受体导致的甲状腺激素干扰效应、通过抑制磷酸酯酶干扰细胞内蛋白质磷酸化水平、以及PFASs前驱体全氟调聚醇转化成全氟烷基羧酸(PFAAs）的生物代谢机制，以期揭示全氟烷基化合物健康效应的毒性通道。研究发现，（1）一些PFAAs可以与TR受体结合，并在细胞增殖试验中显示TR激活效应。非洲爪蟾蝌蚪暴露10nMPFOS后，显著改变了与甲状腺功能相关的基因表达，说明低剂量PFOS暴露可能通过激活TR转录活性干扰活体的甲状腺功能。（2）PFAAs在细胞内直接与磷酸酯酶SHP-2结合，抑制该酶对paxillin的去磷酸化反应，导致paxillin磷酸化水平的显著上升。（3）全氟调聚醇的生物代谢机制研究发现，8:2FTOH在人肝微粒体发生转化，最终产物包含PFAAs，其中负责I相代谢的是CYP2C19亚型，这与大鼠的结果完全不同，说明全氟调聚醇的生物代谢存在显著的种属差异。以上研究结果有助于揭示全氟烷基化合物健康效应的毒性通道。